Viudo el duque Álvaro de Zúñiga y Guzmán, se casó en segundas nupcias con su sobrina y ahijada Leonor Pimentel y Zúñiga, hija de Juan Alonso Pimentel, conde de Mayorga, y de su hermana Elvira de Zúñiga y Guzmán, en 1458. La gran diferencia de edad, él de 49 y ella de 16 años, y próxima consanguinidad, el papa Calixto III negó la dispensa por bula necesaria, pero su sucesor, Pio II, concedió la dispensa y el rey Enrique IV autorizó el matrimonio por provisión real.

Fruto de esta relación nacieron cuatro hijos:

• Juan de Zúñiga y Pimentel, maestre de la Orden de Alcántara, arzobispo de Sevilla, primado de España, II duque de Plasencia
• Fernando, prior
• María, señora de Burguillos, casada con su sobrino, Álvaro II de Zúñiga y Guzmán, II duque de Béjar, conde de Bañares, marqués de Gibraleón
• Isabel casada con Fadrique Álvarez de Toledo y Enríquez, primogénito del I duque de Alba, García Álvarez de Toledo y Carrillo de Toledo y de su esposa María Enríquez.

La duquesa Leonor falleció en Béjar (Salamanca) el 31 de marzo de 1486.